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细胞分子水平，ＩＲ可能发生的部位有三：１.葡萄糖转运效应系统；２．受体本身；３.受体后信号通道。后者已如上述，有待进一步深入，大量研究ＩＲ的精力已经放在：型糖尿病人胰岛素受体基因的突变上，已证实有４０多种胰岛素受体基因突变。ＩＲ是一种遗遗传环境互应结果的表现型，情况复杂，通过对基因组广泛的筛选，并未发现”型糖尿病人有一共同的受体基因缺陷，其真实的细胞分子学机制尚不详。生理学研究发现卫型糖尿病人的脂肪细胞内ＧＬＵＴ一４浓度降低，从：型糖尿病人肌肉细胞部分提纯胰岛素受体发现酪氨酸激酶的活力明显降低。
Ｄａｉｎｄ Ｍｏｌｌｅｒ（１９９６）通过转基因小鼠证明胰岛素受体功能缺陷可致ＩＲ。他将骨骼肌和心肌细胞激酶缺损的胰岛素受体转移到实验小鼠使之产生ＩＲ，能明显降低肌细胞酪氨酸激酶活性，继而引起下游信号ＩＲＳ一１和ＰＩ一３激酶的活力下降。这些小鼠转基因后产生ＩＲ、高胰岛素血症、肥胖、糖耐量差和甘油三脂浓度升高，类似调综合症病人的临床表现，但无血压升高。
不是所有的或大多数ＩＲ病人都存在胰岛素受体缺陷致受体酪氨酸激酶时活性降低，因而想到降此以外还有很多其它因素也可以调节胰岛素受体的功能，如丝氨酸、磷酸化可影响胰岛素受体的酪氨酸激酶活性；高血糖可以激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）影响丝氨酸磷酸化而降低受体酪氨酸激酶的活性；肥胖者可能通过肿瘤坏死因子一ａ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｎ Ｆａｃｔｏｒ一a 增加ＩＲＳ一１，后者通过反馈可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性。Ｙｏｕｎｇｒｅｎ等（１９９７）报告一种Ｐｌａｓｍａ ｍｅｍ一ｂｒａｎｅ ｓｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＰＣ一１）可以不经过胰岛紊受体直接进入细胞内抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性而不影响IGF一１受体（后者利用同一通道）。
如何测定胰岛素的敏感性
Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ（１９９８）Ｊ．F Ｈｙｐｅｒｆ 16： ８９５一９０６复习文选总结了各种测定胰岛素抵抗（ＩＲ）和胰岛素敏感性（１Ｓ）方法的优缺点。认为目前急需一种准确可被重复的方法来测定人体ＩＲ。
Ⅰ.胰岛素耐量试验是最早的在人体内测量IS的方法（１９２９），一次定量注射胰岛素后看血糖降低的速率，血糖下降越快，对胰岛素越敏感。此试验胰岛素的用量相当大（是药理剂量而不是生理剂量），血糖消退过程符合多指数而不是单指数过程，主要缺陷是容易引起低血糖神经系统和心血管系统反应，对糖尿病和老年动脉粥样硬化者不利。低血糖本身也可致ＩＲ，影响IS。
Ⅱ．血胰岛素浓度血胰岛素浓度越高，ＩＲ越重。空腹和餐后血胰岛素水平都曾被广泛用于测定IS，也有人应用空腹血糖调空腹胰岛素和它们之间的比例来测定IS，并与正常血糖胰岛素钳夹试验相比，各家报导变异系数５一２５％不等。无论如何血胰岛素水平除决定于ＩＲ外，还有赖于胰岛素分泌、分布和分解；影响血糖浓度的因素比 血胰岛素更多，如血中其它激素和门静脉高血糖素水平。
Ⅲ．正常血糖胰岛素钳夹试验多数作者公认是目前最好的方法（由ＤｅＦｒｏｎｚｏ等１９７９年改良）。基本方法是静脉输入外源胰岛素后引起急性高胰岛素血症，胰岛素开始输注速度为１２７。６μＵ／ｍ2／ｍｉｎ，１０分钟后输注速度减为４０ｖＵ／ｍ2／ｍｉｎ，并维持此速度主实验结束。胰岛素输入２０分钟后，血胰岛素浓度从１４μＵ／ｍＬ升到１０５＋５ｖＵ／mL，达到稳态。胰岛素输入４分钟开始输入葡萄糖，每５分钟监测血糖一次，并调整葡萄糖的输入速度，将血糖维持在正常空腹水平以防止发生低血糖。血胰岛素浓度在５０μＵ／ｍＬ以上时能抑制９０％的肝脏内源性葡萄糖生成，此时主要依赖输入的外源性葡萄糖将血糖维持在正常水平。所输外源性葡萄糖的量等于机体在胰岛素作用下所处理的葡萄糖。因此，根据输入葡萄糖的量和血胰岛素比值，可以间接了解机体对胰岛素的敏感性。实验过程的血糖、血胰岛素浓度及葡萄糖输入速度见附图。实验技术要求高，主要有３类：①２个静脉通道保持畅通。一条是输入胰岛素和葡萄糖，另一条是频繁抽血测定血标本。注意后者的血要动脉化，将手保持温在６０一７０℃。因为胰岛素能使组织利用葡萄糖、动静脉血糖浓度是有差别的，如用普通静脉血标本来调节外源葡萄糖的输入速度则必导致超量输入葡萄糖，后者可引起高血糖，又将刺激内生胰岛素分泌影响实验结果。②要有好的输液泵，能细调输入速度。③能快速测量血糖（３０秒内完成），可在床边操作，实验者要经过１０次以上培训才能熟练。上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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